Мобильная версия | RSS
Счастливый Вы человек, Гость!
Вход | Регистрация
Меню сайта
Разделы
Хирургическая стоматология [43]
Детская стоматология [1]
Ортопедическая стоматология [1]
Терапевтическая стоматология [6]
Записи в дневниках
Народный опрос
Как у студента обстоят дела с подработкой?
Всего ответов: 4062
Форма входа
Неофициальный сайт студентов
НМУ имени А. А. Богомольца
Главная » Файлы » Стоматология » Хирургическая стоматология

Імунотерапія ракових захворювань (лекция, архив, *.doc)

[ Скачать с сайта (621.9Kb) ] 16.02.2008, 19:53
Міністерство охорони здоров`я України, Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця, Кафедра хірургічної стоматології
Чи нагадують ракові клітини аллотрансплантат?
Здатність відривати тканевые трансплантати можна виявити й у представників нижньої частини еволюційного древа, навіть у кільчастих червів. Задовго до того, як стало відомо про ролі МНС (головний комплекс гістосумісності – від англ. major histocompatibility complex) в імунних відповідях, Льюїс Томас припустив, що механізм відторгнення трансплантата - це прояви імунологічного нагляду за клітинами організму, ціль якого виявляти й усувати змінені потенційно злоякісні клітини. Цей механізм може працювати лише за умови, коли ракові клітини експресують на своїй поверхні нові антигени, які розпізнаються лімфоїдними клітинами. У ряді випадків такі антигени вдається виявити, але їхню експресію не можна вважати універсальним явищем.
Поверхневі антигенні маркери пухлинних клітин (мал. 1)
а) Вірусоспецифічні антигени
Клітини, заражені онкогенними вірусами, звичайно експресують на своїй поверхні два нових антигени: антиген V, аналогічний антигену, що виявляє на вірусних часточках, і антиген Т, що також являє собою продукт вірусного генома, але присутній тільки в інфікованих клітинах. Саме антиген Т - це сильний трансплантаційний антиген, що викликає утворення рестриктированих за гаплотипом МНС цитотоксичних Т-клітин. Всі сингенні пухлини, індуковані даним вірусом, несуть той самий поверхневий антиген незалежно від тканинного походження, так що імунізація кожної із цих пухлин робить тварину резистентною до всіх інших пухлин, індукованою цим же вірусом.
б) Експресія ембріональних генів
Неконтрольований розподіл ракових клітин пов'язують із порушенням експресії одного або декількох нормальних генів диференціювання, так званих клітинних онкогенів. Їхні продукти або продукти інших генів, які дерепресуються під впливом онкогенів, можуть бути диференціювальними антигенами, що виявляють звичайно на ранніх стадіях розвитку плода. Такі онкофетальні антигени часто експресуються всіма або більшістю пухлин, що виникли із загального недиференційованого клітинного попередника. Прикладами можуть слугувати (?-фетопротеїн при гепатокарциномі або канцероембріональний антиген (КЕА) при раку кишечнику. Деякі моноклональні антитіла до клітин меланоми людини реагують і з пухлинами, що виникли із клітин нервового гребеня, і з меланоцитами ембріона. Крім того, отримані моноклональні антитіла, що виявляють антиген SSEA-1, що виявляється в багатьох пухлинах людини й у ранніх мишачих ембріонах, але відсутній у клітинах дорослого організму, за винятком гранулоцитів і моноцитів людини.
Досить часто при пухлинній трансформації змінюється експресія молекул МНС класу I. Повідомлялося про значно знижену експресію цих молекул або їхній повній відсутності, що в більшості випадків корелює з підвищеним метастазуванням. Іноді вдається ідентифікувати чужорідну специфічність, відсутню в молекул МНС класу I хазяїна. Появу нової специфічності деякі дослідники пояснюють конверсією генів, що мовчать, класу I, розташованих у мишей десь у районі Qa/Tla. Є навіть дані про те, що ці гени можуть почати транскрибуватися замість нормальних генів класу I.
в) Зміни поверхні клітин, що діляться
В ході розподілу клітин може відбуватися зміна вуглеводних залишків поверхневих мембранних глікопротеїнів. Наприклад, виявлено, що щільність поверхневих вуглеводних детермінант, що перехресно реагують із груповим антигеном крові Н, у клітинах мишачої мастоцитоми падає при вході клітин у фазу G1 циклу, тоді як щільність детермінант групи В, навпаки, зростає (Thomas). На мієлоїдних клітинах (поліморфноядерних гранулоцитах і макрофагах) у великій кількості є поверхневі компоненти, що зв'язують лектин, так званий аглютинін з насінь (зародків) пшениці, у той час як у спочиваючих Т- і В-клітин таких компонентів мало. Однак через 24 год після стимуляції поліклональними активаторами ще до початку синтезу ДНК на поверхні лімфоцитів з'являється велика кількість ділянок зв'язування цього лектину. На клітинах, що діляться, підвищений і вміст рецепторів до трансферину, що, видно, дозволяє їм засвоювати більше органічно зв'язаного заліза.

Мал.1. Зміни поверхні пухлинних клітин.

г) Унікальні («ідіотипічні») детермінанти
Пухлини, індуковані хімічними агентами, наприклад бензпіреном, теж несуть специфічні трансплантаційні антигени, але у всіх пухлин, індукованих даним канцерогеном, є свій власний індивідуальний ідіотипічний антиген. Навіть якщо канцероген викликає дві різні первинні пухлини в однієї тварини, їхній антигенні специфічності різні, і імунізація клітинами однієї пухлини не викликає перехресної резистентності до іншої. Заслуговує на увагу той факт, що молекули ретровірусного gp70 на поверхні індукованої метилхолантреном пухлини поводяться, як опухолеспецифічні трансплантаційні антигени. Цілком імовірно, що індивідуальність пухлинних антигенів забезпечується розмаїтістю gp70, що виникає завдяки випадковим рекомбінаціям особливого типу. Швидше за все в якості реально існуючого опухолеспецифічного антигену варто привести ідіотипи Ig, що перебувають на поверхні клітин при хронічному лімфолейкозі.
Протипухлинна імунна відповідь
Коли на поверхні пухлинних клітин присутні специфічні антигени, вони можуть викликати в експериментальних тварин імунну відповідь, що веде до придушення пухлинного росту, але їх імуногенність, так само як і здатність активувати Т-супресори, досить широко варіює. Сильні антигени пухлин, індуковані онкогенними вірусами або ультрафіолетовим опроміненням, викликають високу резистентність до пухлинного росту, тоді як імуногенність антигенів хімічно індукованих пухлин набагато слабкіша й характеризується високої варіабельністю. На жаль, спонтанно виникаючі у тварин пухлини практично не викликають імунної відповіді. На перший погляд це суперечить концепції імунологічного нагляду, але можна припустити, що з більшістю пухлин імунологічний контроль справляється на самому початку й лише далеко не всі з них, у яких відсутні поверхневі антигени, сприймаються як чужорідні, дістають можливість росту. Однак варто визнати, що існування винятково Т-клітинної системи імунологічного нагляду малоймовірно, оскільки безтимусні миші nude мають нормальну частоту спонтанних пухлин. Крім того, у хворих, що отримують імунодепресанти, зростає частота пухлин лише лімфоретикулярного походження, тобто з тієї тканини, що слугує мішенню для імунодепресантів. Єдине виключення - це помітно підвищена частота рака шкіри в приймаючих імунодепресанти хворих, що живуть у сонячних районах північніше Бризбейна (Австралія). Ми вже відзначали, що подібні індуковані ультрафіолетом пухлини у експериментальних тварин високо антигенні.
Повертаючись до ідеї, що представляє злоякісну пухлину як потенційний аллотрансплантат, доцільно обговорити значення нормальних молекул МНС класу I, які необхідні для презентації пухлинних неоантигенів цитотоксичним Т-клітинам і зникнення яких виводить пухлину з-під механізмів імунологічного нагляду. Дійсно, відповідно до повідомлення однієї з дослідних груп, трансфекція функціонального гена класу I у трансформовані аденовірусом високоонкогенні клітини, які не експресують антигенів класу I, не тільки викликала експресію продуктів введеного гена H-2Ld, але й привела до втрати онкогенності. Можливо, розглядаючи протипухлинний імунітет, ми занадто багато уваги приділяємо набутій несприйнятливості, хоча досить імовірно, що в цьому випадку набагато більше значення мають механізми вродженого імунітету. Макрофаги заражених БЦЖ тварин або активовані іншими різноманітними факторами, включаючи бактеріальні ліпополісахариди, дволанцюгову РНК, Т-клітинні лімфокіни й т.д., руйнують пухлинні клітини в культурі тканини, рясно утворюючи пероксид водню, цитолітичні протеїнази й фактор некрозу пухлин. Зараз увага багатьох дослідників звернена на нормальні кіллери (НК), які можуть спонтанно лізувати певні, але в жодному разі не всі пухлинні лінії в культурі. Подібні ним клітини, позбавлені звичайних Т- і В-клітинних маркерів, після активації ІЛ-2 (інтерлейкін-2) мають цитотоксичний ефект in vitro у відношенні свіжовиділених пухлин. Широка специфічність і здатність вбивати свіжовиділені ракові клітини відрізняє ці так звані «лімфокін-активовані кіллери» (ЛАК) від популяції НК (нормальні кіллери). Нижче ми розглянемо можливості їхнього використання для терапії раку. Існують припущення, що мішенню дії НК і ЛАК служать змінені вуглеводні компоненти мембранних глікопротеїнів, однак суворих доказів цьому немає.
Підходи до імунотерапії рака
Відповідно до загальновизнаної думки, для успіху імунотерапії спочатку необхідно зменшити розміри пухлини за допомогою хірургічної операції, опромінення або хіміотерапії. Інакше імунній системі навряд чи вдасться впоратися з великою пухлинною масою, і, крім того, надлишок «злущуваного» з пухлинних клітин антигену може гальмувати розвиток імунної відповіді, стимулюючи Т-супресори. Отже, мішенню імунотерапії можуть бути лише вторинні метастази невеликого розміру.
Використання механізмів набутого імунітету
Для активної імунізації необхідний антиген. Не без підстав гадаючи, що певні форми раку (зокрема, лімфоми) викликані онкогенними вірусами, ряд дослідників намагається виділити вірус і отримати на його основі вакцину. Дійсно, вдається захистити курчат від лімфоми Марека, вакцинуючи їх іншим представником групи герпесвірусів, виділеним у індиків. У хворих лімфомою Беркітта знаходять антитіла, що реагують як з антигенами своєї власної, так і будь-якої іншої пухлини. Відомо, що ці антигени кодуються геномом вірусу Епштейна-Барр, що належить до групи герпесвірусів. Унікальні ідиотипи поверхневих Ig, які несуть моноклональні В-клітинні пухлини, - це теж зручна мішень для імунотерапії. Широку популярність набув випадок успішного лікування одного такого хворого. Імунологи вже довгий час мріють про усунення пухлинних клітин за допомогою специфічних антитіл, кон’югованих з молекулою сильного токсину. Не дивно, що прихильники цієї ідеї «магічної кулі» були натхненні експериментами, у яких клітини В-лімфоми морської свинки знищувалися in vitro за допомогою антиідіотипічних антитіл, кон’югованих з рицином, токсином такої руйнівної сили, що навіть одна молекула, що проникнула в клітину, може її вбити. Учені сподіваються, що за допомогою моноклональних антитіл вдасться застосувати цей підхід у клініці. Наприклад, використовуючи антитіла до диференціювальних антигенів, які не належать до опухолеспецифічних, але присутні на лейкозних й відсутні на стовбурових клітинах, можна отримати вільну від пухлинних популяцію стовбурових клітин. Ці аутологічні стовбурові клітини здатні відновити кровотворення у хворих, після радикальної хіміотерапії або опромінення.
Є повідомлення про наявність цитотоксичних антитіл у частини хворих злоякісною меланомою й цитотоксичних лімфоцитів у пацієнтів з нейробластомою і раком сечового міхура, що свідчать про можливості імунної відповіді на пухлинні антигени. Однак, незважаючи на це, спроби лікування рака в людини за допомогою імунізації пухлинними клітинами з ад’ювантом дають досить суперечливі й у деякому значенні невтішні результати. Очевидно, цей підхід може дати позитивний результат лише при пухлинах, що несуть сильний антиген, наприклад онкофетальні білки. Було почато багато спроб стимулювати слабку аутоантигенність пухлинних клітин, заражаючи їх вірусами, гаптенізуючи мембрани або зливаючи з високо імуногенними нормальними клітинами алогенного або ксеногенного походження. В основу іншого інтересного підходу може бути покладений факт, незалежно виявлений двома групами дослідників. Як з'ясувалося, частина пухлинних клітин при клонуванні після обробки мутагенами здобуває нові антигени, які індукують імунну відповідь, що створює резистентність до вихідної пухлини.
Використання механізмів спадкового імунітету
У відношенні приблизно неантигенних пухлин вживали численні, хоча й не дуже успішні спроби стимулювати неспецифічні ефекторні механізми, вводячи БЦЖ або С.parvum для стимуляції макрофагів і НК. Навіть сам по собі безпосередній контакт ад’юванта з пухлиною може привести до відчутних результатів: в одній роботі повідомлялося про позитивний ефект інтраторакального введення БЦЖ при раку легені. Однак достовірний успіх безсумнівно був досягнутий після того, як стали доступними фактор некрозу пухлин і модифікатори біологічних реакцій (ІЛ-2, ?-ІФН і колонієстимулюючі фактори), отримані методом рекомбінантних ДНК.
Імунотерапія, заснована на введенні лімфокін-активованих кіллерів (ЛАК) і рекомбінантного інтерлейкіна-2
Хворим проводять лейкоферез і клітини культивують протягом декількох днів з ІЛ-2, що стимулює розвиток ЛАК. Введення аутологічних ЛАК разом з високими дозами ІЛ-2 привело в одній роботі до зменшення розмірів пухлин більш ніж на 50% в 14 з 41 хворого раком. Цей підхід виявився ефективним при раку нирки, деяких меланомах і окремих формах рака прямої кишки, але не при саркомах. Хоча застосовувана процедура винятково складна й викликає серйозні побічні ефекти, даний підхід все-таки представляється багатообіцяючим.
Лікування інтерфероном
Більша частина клінічних спостережень ґрунтувалася на використанні (?-ІФН і ?-ІФН, оскільки ?-ІФН довгий час у достатній кількості був недоступний. У цілому у хворих з карциномою нирки, меланомою й мієломою сприятливий ефект спостерігався в 10-15%, при саркомі Капоші - в 20%, при різних лімфомах - у 40%, а в пацієнтів з волосатоклітиним лейкозом і грибоподібним мікозом - навіть в 80-90% випадків.
Що стосується механізмів протипухлинної дії, то при деяких пухлинах інтерферон проявляє антипроліферативну активність. При інших - важливу роль грає активація НК і макрофагів, а також підвищення експресії молекул МНС класу I, що робить пухлину більш чутливою до ефекторів імунної системи. У певних випадках може мати додаткове значення противірусний ефект інтерферону.
При таких захворюваннях, як рак нирки й волосатоклітинний лейкоз, інтерферон чинить позитивний ефект у значно більшого числа пацієнтів, ніж традиційні методи терапії. Однак більшість дослідників думають, що інтерферон найбільш ефективний при комбінованій терапії, наприклад у сполученні з різними хіміотерапевтичними агентами. Синергічна дія хіміопрепаратів і інтерферону була виявлена при експериментальній терапії мишачих пухлин, ?- і ?-ІФН діють синергічно з ?-ІФН, а ?-ІФН-синергічно з фактором некрозу пухлин. ?-інтерферон підвищує чутливість пухлин до опромінення, а його здатність підвищувати експресію рецепторів естрогена на культивованих клітинах раку молочної залози обумовлює його комбіноване застосування з антиестрогенами при цьому захворюванні.
Колонієстимулюючі фактори
Нормальні клітини утворюються з недиференційованих стовбурових клітин, що мають необмежену здатність до самовідтворення, проходячи через стадію коммітованих попередників. Клітини, що закінчили диференціювання, втрачають взагалі або мають дуже невелику здатність до самовідтворення. Терапія, спрямована на індукцію диференціювання пухлинних клітин, має на меті знизити або усунути повністю здатність злоякісного клону до розмноження. Показано, що колонієстимуюючий фактор, що викликає утворення колоній гранулоцитів і макрофагів у культурах кісткового мозку (ГМ-КСФ), сприяє диференціюванню, знижує здатність до самовідтворення й придушує лейкозогенність мишачих мієлоїдних лейкозних клітин. Тепер потрібно зробити наступний крок - клонувати ген людського колонієстимулюючого фактора й провести оцінку терапевтичної активності рекомбінантного продукту в клініці.
Імунодіагностика
Цінну діагностичну інформацію дають аналізи крові з метою виявлення онкофетальних антигенів - ?-фетопротеїна при гепатомі й канцероембріонального антигену при пухлинах товстої кишки. Ентузіазм, однак, трохи зменшився через досить високу частоту так званих «хибнопозитивних» знахідок. Повторне виявлення цих білків після хірургічного видалення пухлини свідчить про поновлення пухлинного росту. У 96% хворих з карциномою підшлункової залози й у 64% хворих карциномою товстої й прямої кишки в крові виявляється моносіалогангліозид GM1. У здорових людей він зустрічається лише в 2% випадків. Для діагностики й лікування дитячих лейкозів, зокрема гострого лімфолейкоза типу «ні Т, ні В», все більшого значення набуває визначення фенотипу клітин по поверхневих маркерах.
Попередні результати по виявленню пухлин in vivo за допомогою введення радіоактивно мічених моноклональних антитіл до онкофетальних антигенів і наступного сканування дають підстави припускати, що ця техніка незабаром зможе доповнити існуючі методи локалізації пухлин, особливо якщо вдасться отримати нові рекомбінантні молекули антитіл. Однак при пухлинах черевної порожнини більшою мірою, ніж при пухлинах легенів, виявляється доцільною діагностика за допомогою комп'ютерної осьової томографії.

Насколько материал оказался Вам полезным?
Текущий рейтинг: 0.0/0 голосов

Добавил(а): Asterix | 16.02.2008 | Просмотров: 3446 | Загрузок: 423
Всего комментариев: 0
Добавлять комментарии могут только зарегистрированные пользователи.
[ Регистрация | Вход ]

Объявления на сайте
Продажа литературы на сайте
Медицинские выставки 2017
Яндекс.Метрика
Главная страница Информация о сайте Гостевая книга Обратная связь